抗菌药物临床应用的调查分析

【摘要】抗菌药制成控缓释制剂可减少服药次数和用药剂量, 有利于降低药物的毒副作用, 可延长有效浓度维持时间, 以便更好地发挥抗菌作用。目前上市的抗菌药控缓释制剂类型和品种日渐增多, 有经化学结构改造的长效抗生素, 还有非胃肠道给药的乳剂, 植入式药弹等药物缓释系统, 国内外许多医疗领域( 如器官移植、五官科、呼吸科、骨科等)均有其研究和应用的报道。了解抗菌药物的临床应用情况, 提高医药质量管理水平。文章就抗菌药制剂新技术、国内外研究应用概况、在临床上的应用情况以及存在的问题进行了综述。 【关键词】抗菌药物; 合理用药；控释; 缓释

抗菌药物是当今临床上使用最广的药物之一, 它们的合理应用越来越受到重视, 抗菌药物使用原则也越来越明确。对抗菌药物进行管理, 最大限度发挥其治疗作用, 是临床上急需解决的问题, 正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键[1]。我国合理使用抗菌药物形势极其严峻， 过度使用抗菌药物，会造成耐药菌或多重耐药菌的产生，病原体对药物敏感性下降，甚至对多种药物耐药，药物的疗效随之下降[1]。 1 、抗菌药长效制剂的药理特点

一般认为适于发展为控缓释制剂的抗菌药的药理作用有如下特点: 半衰期短, t1/ 2 约2 h ~ 12 h, 普通制剂1 d 需用药多次; 无明显的“首过效应”, 如果药物的首过效应明显, 则其缓释制剂的生物利用度下降, 因此就不宜制成缓释剂; 药物血药浓度与治疗作用及不良反应有良好相关性, 药物治疗范围明确;对口服长效制剂要求药物必须在胃肠道有一定溶解度, 且能在胃肠道广泛地被吸收, 不是只局限于某一肠段[ 2-5] 。 2、抗菌药控缓释制剂新技术的发展概况

目前, 控缓释制剂的开发为新剂型研究的热点,其制剂技术取得了很大突破, 上市的抗菌药品种和制剂类型逐渐增多, 发展成各具特点又相互结合的3 种类型, 即定时、定速、定位释药。

3、抗菌药长效制剂的研究及应用状况 3. 1、国外研究概况

国外有关抗菌药长效制剂的研究较早, 从20 世纪60 年代至今, 在耳科、眼科、牙科、呼吸科、骨科和器官移植等各个医疗领域都有应用抗菌药控缓释制剂防治感染的报道, 这方面的研究论文也很多, 现将近20 年的研究应用情况简要概括如下。Henry S L 等论述了植入抗生素药弹对抗全身疗法治疗骨科疾病。将浸渍抗生素的骨水泥或将聚甲基丙烯酸甲酯与抗生素结合制成缓释药弹用于靶向给药治疗骨与深部软组织感染, 药物定位于局部释放, 很快在病灶处达到治疗浓度, 同时显著减少了全身疗法可能导致的肾毒性、耳毒性和过敏反应。药弹在植入后24 h 内释药5%, 之后在几周或几个月内逐渐释放至完全[ 7] 。口服抗生素治疗需要服用很大剂量且需要很长时间才能达到有效治疗浓度, 这无疑增加了药物的副作用, 同时可能产生耐药菌株, 而设计的LDDS 攻克局部感染即能克服上述普通制剂的缺点[ 14] 。How ell S B 报道了一种新型的缓释注射给药系统---DepoFo am 技术的临床应用。将妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星等抗感染剂包封于多泡的油脂性基质颗粒中, 经膜鞘内、皮下、腹膜内或损伤病灶传递药物, 使得药物能够在靶部位持续保持在有效浓度水平, 并降低了药物的毒性。药代动力学研究表明, DepoFoam 包被颗粒有效地延长了药物的半衰期, 因而延长了被封进内部的药物在所注入的局部组织或体间隙中的有效治疗浓度维持时间, 从

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而大大提高治疗效果和治愈率。Howell S B 认为,DepoFo am 是亲水性药物的一种很有发展前景的可注射型缓释系统[ 15] 。 3. 2 国内研究概况

国内对于抗菌药缓控释制剂的研究起步较晚,20 世纪80 年代才有报道, 头孢氨苄缓释胶囊是上海医药工业研究院20 世纪90 年代开始研制的我国第一个正式生产的缓释抗生素制剂[ 16] 。周志彬等采用热熔法制备了庆大霉素􀁚酸酐缓释药棒, 并研究了其体外释药特性。结果表明, 该缓释药棒的体外释药时间为25 d, 释药动力学符合一级动力学方程[ 24] 。 抗菌药物研究进展

近年来, 各类抗生素与抗菌药的耐药菌发展迅速。耐甲氧西林金葡菌( MRSA ) 、耐青霉素肺炎链球菌( PRSP) 、耐万古霉素肠球菌( VRE) 、超广谱-内酰胺酶( ESBL) 、AmpC 酶与金属-内酰胺酶( MBL ) 产生菌、多重耐药性结核杆菌( MDRMT ) 等的出现, 给临床治疗造成严重困难, 因而更加关注抗耐药菌药物的研究。细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性, 其机制主要有四: 产生抗生素酶, 使抗生素失活; 1作用靶位变异, 不应答药物; 2外膜通透性改变, 阻断药物进入; 3激活外排体系, 加速泵出进入菌体内的药物。为控制耐药菌感染, 探索抗耐药菌药物采用的策略主要有:4筛选具有新作用机制( 或新作用靶位) 、新型化学结构的新抗菌药;5 在作用机制、耐药机制与构效关系等研究成就的指导下, 修饰现有抗生素与抗菌药的化学结构; 6寻找增强与保护抗菌药物性能和探索提高机体防御功能与减微生物病原性的物质; 7探索控制与清除耐药性基因的物质。近年研究取得一定进展, 5 我国抗菌药控缓释制剂技术存在的问题

尽管我国对长效制剂的研究与开发日益重视,制剂工业在改革开放以来也有很大发展, 但对抗菌药控缓释制剂的研究仍处于落后状态, 受多种因素的影响, 主要存在以下问题。

( 1) 制剂技术起点低, 创新能力弱。许多先进的控缓释剂型还停留在实验室研究阶段。1985 年-1998 年第二季度国家药品监督管理局颁发西药制剂新药证书1 500 个, 其中控缓释新型制剂很少, 有一些剂型仍处于空白, 如经鼻腔全身给药制剂、胃内漂浮制剂、肌注缓释剂、结肠黏膜制剂和渗透泵制剂等。 ( 2) 基础研究薄弱。药用辅料品种少、质量差,系统性指导释药机制、模型设计研究滞后。

( 3) 制药机械设备落后, 更新换代慢; 缺乏现化的测试手段, 很难保证和提高质量。

( 4) 抗药性问题。众所周知, 长期使用某种抗生素会产生抗药性, 长效制剂释药时间长达数天至数月, 必然会使某些菌株产生抗药性, 至于长效制剂会不会加速抗药性的产生, 还未见任何报道。国外有人推测, 长效制剂被恰当合理地应用可减少抗药性的形成, 这一点迫切需要进行更深入的研究来证实[ 32] 。 参考文献:

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