肿瘤代谢与营养电子杂志 2018年3月9日第5卷第1期 Electron J Metab Nutr Cancer,Mar. 9,2018,Vol. 5,No. 1
·综述·
DOI:10.16689/j.cnki.cn11-9349/r.2018.01.019
生酮饮食在肿瘤治疗中的临床应用进展
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张旭,1孙迪,2姜桂春(1辽宁中医药大学,沈阳 110042;2中国医科大学肿瘤医院护理部,辽宁省肿瘤医院护理部,沈阳 110032)
摘要:随着现代科学技术的进步和日益提高的生物化学知识水平,营养学在日常生活以及医疗中的作用开始逐步显现。利用营养学相关知识补充或者甚至用病理学条件下的饮食控制替代药物来治疗疾病已经得以实现。此外,使用营养作为辅助治疗方法以协同的方式增强药物效应,降低可能产生的不良反应和依赖性在众多领域中也得到了广泛证实。伴随肿瘤细胞代谢特点的研究深入,有实验表明,肿瘤细胞共有的最重要的特征是无论在有氧还是无氧条件下均主要使用葡萄糖(Warburg效应)进行供能。正是由于这种特殊的代谢方式,饮食控制被认为是肿瘤治疗中的重要策略。生酮饮食是一种高脂肪、低蛋白质和极低碳水化合物饮食方法,这种饮食的治疗机制可能潜在地影响肿瘤治疗和预后。生酮饮食治疗作为非药物治疗的重要组成部分,在国内外已系统广泛应用于小儿难治性癫痫治疗中,并取得显著成效。虽然生酮饮食在肿瘤动物模型实验上取得不错的效果,但临床实验研究却鲜有报道。因此,本文从生酮饮食在肿瘤治疗中的作用机制、临床应用效果方面综述了生酮饮食对于肿瘤患者的影响,为肿瘤非药物治疗研究提供借鉴。 关键词:生酮饮食;肿瘤;综述
Clinical application of ketogenic diet in the treatment of cancer1
ZHANG Xu, 1SUN Di, 2JIANG Gui-chun1
Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110042, Liaoning, China; 2Cancer Hospital of China Medical University, Liaoning Cancer Hospital, Shenyang 110032, Liaoning, China
Abstract: With the advancement of modern science and technology and the increasing knowledge of biochemistry, the role of nutrition in daily life and medical treatment is gradually emerging. The use of nutritionally relevant knowledge to supplement or even treat diseases with diet-controlled alternative drugs under pathological conditions has been achieved. In addition, the use of nutrition as an adjuvant therapy in a synergistic manner to enhance the drug effect and to reduce the possible side effects and dependence has also been widely confirmed in many fields. With the tumor cell metabolism in-depth study, a research shows that the most important feature shared by tumor cells is that they are mainly energized with glucose (Warburg effect) both aerobically and anaerobically. It is because of this special metabolic approach that dietary control is considered as an important strategy in cancer therapy. The ketogenic diet is a high-fat, low-protein, and very low-carbohydrate diet that can potentially affect the treatment and prognosis of the tumor. As an important part of non-drug therapy, ketogenic diet therapy has been systematically applied in pediatric refractory epilepsy treatment both at home and abroad, and has achieved remarkable results. However, the application of ketogenic diet has rarely been reported in cancer treatment. Therefore, this article reviews the mechanism of action of ketogenic diet in cancer therapy and the effect of clinical application on cancer patients, and provides references for the study of non-drug treatment of cancer. Key words: Ketogenic diet; Neoplasm; Review
随着科研人员对肿瘤细胞代谢过程研究的不断深入,在20世纪20年代 Warburg发现大多数的肿瘤细胞无论是在有氧还是在无氧的状态下都是通过捕获和代谢葡萄糖并将其转化为乳酸,而不是完全氧化为二氧化碳,这种现象被称为Warburg效应[1]。由于肿瘤细胞对葡萄糖的“钟爱”[2],所以饮食治疗被看作是预防和治疗肿瘤的方法之一。因此,生酮饮食在肿瘤代谢途径中的作用开始逐渐显现。生酮饮食[3](ketogenic diet,KD)是一种低碳水化合物比重的饮食方法,它代表着低碳水或者无碳水、适量蛋白质和大量脂肪的饮食方式。KD相比普通
通讯作者:姜桂春,电子邮箱:lnzlhulibu@163.com
饮食的特殊性在于其碳水含量极低,可以利用肿瘤细胞代谢的弱点(优先进行糖酵解)从而达到治疗和预防肿瘤增殖的作用[4]。虽然KD在肿瘤动物模型实验上取得不错的效果[5, 6],但临床实验研究的报道却很少。本文的目的是对现有KD在肿瘤治疗中的应用进行综述,总结KD的应用对肿瘤患者产生的影响及其所取得的效果,为研究人员提供参考借鉴。
1 生酮饮食在肿瘤治疗中的作用机制
随着现代医学的不断进步,运用饮食作为辅助治疗方法以增强药物疗效、改善人体营养缺乏和防治疾病的例子已经屡见不鲜。KD作为一种饮食方式在治疗小儿难治性癫痫方面已经得到大家
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的广泛认可[7, 8],而肿瘤细胞特殊的代谢方式也给了KD发挥作用的空间。Warburg等提出肿瘤能量代谢的“Warburg效应”[1]:在有氧条件下,肿瘤细胞以糖酵解作为主要产能方式,而不是选择产生ATP效率更高的线粒体氧化磷酸化方式。肿瘤的代谢特点可能是其缺陷的线粒体导致。酮体的代谢依赖于完整的线粒体内膜。肿瘤细胞线粒体缺陷和基因突变使得癌组织更加依赖葡萄糖供能,而肿瘤细胞线粒体不能利用酮体供能。KD具有抗肿瘤作用可能是因为肿瘤细胞线粒体缺乏利用酮体的一种或多种关键酶,导致肿瘤细胞不能利用酮体供能。
此外,Seyfried TN等[9]所做的动物实验表明,肿瘤的生长速度与血糖水平成正相关。肿瘤患者血糖水平高不仅可以加速体内肿瘤增殖,同时,肿瘤
患者预后也会受到不良影响;
Champ CE等人[10]发现,给予KD后人体的血糖有所下降。由此推断,KD可通过减少血糖和糖酵解的方式阻断肿瘤细胞代谢增殖。
KD可能还与肿瘤的免疫应答有关,Lussier DM[11]等关于脑胶质瘤的研究表明:给予KD的荷瘤小鼠比正常饮食的小鼠有更高的生存率,同时,与 CD8+T细胞减少的小鼠相比,CD8+T细胞正常的小鼠拥有更高的生存率。证明KD可以抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T -lympho-cyte-associated protein 4,CTLA 4)和程序凋亡蛋白1(programmed death 1,PD 1)两种蛋白的表达,从而改善肿瘤免疫应答的抑制。
mTOR信号通路在细胞的生长、分化和代谢等方面发挥重要的作用。Moschetta M等人发现[12],mTOR信号在肿瘤细胞中会发生突变或过度表达以引起肿瘤的增殖,KD可以抑制Akt通路对mTOR信号通路的活化作用,从而抑制肿瘤生长。
近年来,炎症在肿瘤发生、发展中所发挥的作用越来越受到重视。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-as-sociated marcrophages,TAM)可以通过释放前炎症因子和前血管再生因子,直接导致肿瘤的发展。Mulrooney TJ等[13]在实验中发现,KD可以有效地减少核因子κB(the nuclear factor-κB,NF-κB)的表达,相应减少了NF-κB环氧化酶2(cycloxygen-ase-2,COX2)和同种异体移植炎症因子1(allograft inflammatory factor-1,AIF1)的表达;同时,巨噬细胞炎症蛋白2(macrophage inflammatory protein-2,MIP-2)的表达也有所减少,以此发挥抗肿瘤的作用。
2 生酮饮食在肿瘤治疗中的临床应用
2.1 生酮饮食对肿瘤进展的影响 肿瘤细胞生长迅
速,可转移到身体其它部位,还会产生有害物质,破坏正常器官结构,使机体功能失调,威胁生命。因此,防止肿瘤细胞增长繁殖在肿瘤治疗中至关重要。Fine EJ等[14]对10例不同部位的晚期肿瘤患者进行为期28天的KD干预,研究发现3例患者病情改善,7例患者病情稳定,KD对于控制晚期肿瘤的发展是可行的。Jansen N等[15]对78例不同部位和阶段的肿瘤患者应用10个月KD干预,并监测肿瘤患者的转酮醇酶类似基因1(transketo-lase-like-1,TKTL1)水平(TKTL1是一种与肿瘤细胞有氧糖酵解相关的新型肿瘤标志物,它的高表达对恶性肿瘤具有特异性的正向促进作用)。研究发现,接受KD的患者中TKTL1水平降低,由此判断KD对肿瘤进展具有积极作用。但由于该研究患者的饮食依从性较低以及缺乏对酮症水平和肿瘤大小等因素的控制可能会对研究得出的结论造成偏倚。另有Schmidt M等[16]对16例不同部位和阶段的肿瘤患者应用90天KD干预,发现KD对控制肿瘤增长不具备统计学意义,该项结果在Rieger J等[17]的研究中也得到了证实。
2.2 生酮饮食对血糖和血脂的影响 肿瘤患者的血糖控制影响着患者的生存和预后。研究显示[18],肿瘤患者无论是否合并糖尿病,当平均血糖控制在130mg/dl 以下时,其生存状态要明显好于血糖水平在130mg/dl以上者。Champ CE等[10]对6例患有多形性胶质母细胞瘤的患者进行3~12个月的KD干预,研究显示,KD干预后的患者血糖水平降低,但仍保持在生理安全水平。然而,Rossifanelli F等[19]
对27例患者应用KD干预14天后发现患者的血糖水平并没有变化,究其两者结果矛盾的原因可能是患者频繁使用类固醇药物从而改变了机体葡萄糖代谢;同时,患者对饮食干预的依从性较低也是需要考虑的因素。在血脂方面,一般认为KD的脂肪含量很高,可能会对血脂水平产生不利影响。但是,Schmidt M等[16]研究发现患者的胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均得到了改善,他们解释可能的原因是与饮食中的n-3脂肪酸有关。
2.3 生酮饮食对肿瘤细胞代谢的影响 Schroeder U等[20]
对11例头颈部肿瘤患者应用5天KD干预后指出,接受KD患者的肿瘤组织中乳酸水平较低。肿瘤细胞中高乳酸水平影响头颈部肿瘤患者的预后,因此KD可能是治疗该肿瘤的一种有效方法。但由于该研究的样本量较小、干预时间短、缺少对照组和酮症水平不一致等情况也在一定程度上影响了结论的准确性。
2.4 生酮饮食对生活质量的影响 Breitkreutz R等[21]
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研究显示KD组和对照组两组之间的生活质量并无差异,但组内分析显示KD组的生活质量有所提高,而对照组恶化。Schmidt M等[16]研究指出接受KD的部分患者的情绪和睡眠方面得到改善,其他生活质量参数(健康状况、功能评分等)保持稳定。这可能与患者的酮体β-羟基丁酸酯(能引起轻微的兴奋感[22])的水平提升有关。Klement RJ等[23]则在其研究中指出患者的生活质量并没有明显的差异。
2.5 生酮饮食对体重和身体成分的影响 Breitkreutz R等[21]使用生物电阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis,BIA)评估了KD对身体成分的影响,结果证实,KD组的体重、体质指数、去脂体重与对照组相比升高,两组之间的总体脂量和细胞外质量没有差异,KD组中细胞外质量与体细胞质量比值较低。然而,同样使用BIA评估的Klement RJ等[23]研究显示6例患者的体重均有所丢失。体重丢失可能和KD减少糖原的储存,改变了水化作用和电解质浓度而影响了BIA的测量有关[24, 25]。
2.6 生酮饮食对不良反应的影响 目前,KD的主要形式有四种,见表1[26]:经典KD、中链甘油三酯饮食(medium-chain triglyceride,MCT)、低血糖指数治疗饮食(low glycelmic index treatment,LGIT)和改良版阿特金斯饮食(modified atkins diet,MAD)。这四种生酮饮食的营养成分比例各不相同,但共同特征是脂肪摄入量远高于肿瘤指南中的推荐量,并且各种形式的KD都存在着微量元素和维生素的缺乏,从而产生各种并发症[27]。由于KD的长期应用,人体内的钙质减少,而且酸中毒的代谢状态会进一步加重骨质流失,患者存在骨质疏松的危险,同时KD饮食也可以增加肾结石形成的发生率[28, 29]。饮食方案缺乏明确的规范,会增加不良反应发生率,导致生活质量的下降。Champ CE[10]和Fine EJ[14]等人就在其研究中发现患者出现了疲劳、便秘和腿痉挛等不良反应。Schmidt M[16]也指出患者出现健康状况下降,消化功能差和疼痛等不良反应。3 生酮饮食应用建议
为了改善患者的生活质量、减轻患者的不良反应,本文总结了KD应用的若干建议,希望为以后临床研究人员实际应用提供参考:①在实施KD控制之前,考虑到脂肪是这种饮食中主要的能量来源,需要对患者进行脂肪酸代谢紊乱和有机酸尿症相关疾病的血液和尿液分析。此外,诸如肾结石,血脂异常,肝脏疾病,胃食管反流,口服
摄入不良,便秘,心肌病和慢性代谢性酸中毒等也应该进行评估;②对患者的营养状况进行资料收集,包括人体学测量,身体成分测量和食物摄入记录等。然后根据患者的偏好个性化的选择生酮比以增加其饮食依从性。同时,研究人员应该考虑到制定饮食策略所产生的酮体代谢与化疗剂的相互作用是否相容。由于饮食方案的复杂性和潜在的低嗜食性,患者的依从性在整个饮食实施和随访过程中研究人员应给予密切关注;③一旦实施KD,必须监测患者的依从性,以确保他们已经达到并维持酮症状态。通过测量酮体水平来评估酮体状态从而起到指导或调整饮食策略的作用。定期监测尿液和血液中的血糖和酮体,以评估抑制疾病进展所需的代谢改变。④KD的饮食干预时间不得少于3周,目的是将体内储存的糖原逐渐代谢耗竭,升高酮体水平,并能够检测到肿瘤大小和代谢上的差异;⑤应用KD后需定期监测肿瘤的大小或代谢变化;⑥考虑到KD饮食中的水果,蔬菜,谷物和富含钙的食物数量有限,微量营养素和纤维摄入量往往低于推荐值[30]。因此,需注意矿物质和多种维生素的添加。根据国际生酮饮食研究小组[31]和癫痫的实用指南的建议[32],可以在短期内通过多种维生素、矿物质补充剂和维生素D钙来满足这些必需食物的缺乏。⑦定期观察有无不良反应的发生。KD的常量营养素分布特征可能导致短期(例如胃肠不适,包括便秘、嗜睡和低血糖症)或慢性不良反应(例如血脂水平恶化、肾结石和肾损伤)[33]。这些不良反应的产生是由于身体适应饮食中较高的脂肪和较低的碳水化合物含量的过程,持续时间大约1至3周。因此,采取预防性方法来防止不良反应的发生是尤为重要的(例如补充柠檬酸钾治疗肾结石[34]和痛风[35],柠檬酸镁治疗便秘[36])。⑧KD虽然操作简便、食物来源也易获取,可鉴于KD滥用可能产生的不利影响,不建议患者自行采取KD治疗。
表1 KD的四种营养素百分比
脂肪
碳水化合物
蛋白质经典KD90%4%6%MCT71%~80%10%~35%10%LGIT60%~70%40~60g/day20%~30%MAD
60%~65%
10%
30%
注:KD,ketogenic diet,生酮饮食;MCT,medium-chain triglyceride,中链甘油三酯饮食;LGIT,low glycelmic index treat-ment,低血糖指数治疗饮食;MAD,modified atkins diet,改良版阿特金斯饮食
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4 结语
孙思邈在《千金方》中说到:“凡欲疗疾,先以食疗。”将食疗放在首要的位置,突出了食疗在治疗疾病过程中的重要性。根据Warburg效应的研究发现,使用代谢方式治疗肿瘤是可行的[37, 38],但将KD用于任何单一肿瘤的辅助治疗之前,必须仔细权衡KD可能产生的不良反应并采取适当措施提前预防。本次研究中,KD在肿瘤治疗的临床应用中各个研究者所得出的结果均有所差异,而且都存在研究设计方面的局限(如干预时间长短不一致、样本量过小、缺乏对照组、KD摄取途径不同、KD方案设定不同、肿瘤类型和程度各异等),使得文献整体质量偏低。因此,未来临床仍需开展设计缜密、大样本量的高质量随机对照实验,为KD对肿瘤治疗的作用寻找确切证据。
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收稿日期: 2018-01-09
本文编辑:王晓琳
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《肿瘤恶液质》是一本高级参考书,以临床工作者、基础研究人员、研究生为读者对象,广泛适用于不同等级医院及相关机构。
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